Meer maatwerk bij hoog-risico endometriumcarcinoom: de RAINBO-studies

Vrouwen met een hoog-risico endometriumcarcinoom krijgen na de operatie standaard adjuvante chemo-radiotherapie. Toch blijkt dat niet iedere tumor hetzelfde reageert op deze behandeling. In de internationale RAINBO-studies wordt daarom onderzocht of de adjuvante behandeling beter kan worden afgestemd op het moleculaire profiel van de tumor. De RAINBO RED-studie richt zich specifiek op patiënten met een p53-abnormaal (p53abn) endometriumcarcinoom en onderzoekt of toevoeging van de PARP-remmer olaparib de uitkomsten kan verbeteren.

Toenemende incidentie
Met ruim 2.000 nieuwe diagnoses per jaar is endometriumcarcinoom de meest voorkomende gynaecologische maligniteit in Nederland. De incidentie neemt wereldwijd toe, mogelijk door de vergrijzing en de stijgende prevalentie van obesitas, beide bekende risicofactoren. Gelukkig wordt ongeveer 70–75% van de tumoren in een vroeg stadium ontdekt, vaak dankzij het opvallende symptoom postmenopauzaal vaginaal bloedverlies. In deze gevallen is chirurgie meestal voldoende en bedraagt de tienjaarsoverleving bijna 90%.

Bij circa 15–20% van de patiënten is echter sprake van een hoog-risico tumor, met een verhoogde kans op metastasen en een slechtere prognose. Voor deze groep is adjuvante behandeling noodzakelijk. Sinds de resultaten van de PORTEC-3-studie is duidelijk dat een combinatie van radiotherapie en chemotherapie betere overlevingsuitkomsten geeft dan radiotherapie alleen.

Moleculaire subtypen
De afgelopen jaren is duidelijk geworden dat endometriumcarcinoom een heterogene ziekte is. Op basis van moleculaire kenmerken kunnen tumoren worden ingedeeld in vier subtypen:

• POLEmut
• MMRd (mismatch-repairdeficiënt)
• NSMP (no specific molecular profile)
• p53abn

Analyse van de PORTEC-3-studie liet zien dat deze subtypen zowel prognostische als predictieve waarde hebben. Zo hebben patiënten met een POLEmut-tumor de beste prognose en lijken zij weinig voordeel te hebben van toevoeging van chemotherapie. Patiënten met een p53abn-tumor hebben juist de slechtste prognose, maar lijken het meest te profiteren van intensievere behandeling.

Dit roept de vraag op of alle patiënten met hoog-risico endometriumcarcinoom wel dezelfde adjuvante therapie moeten krijgen. Mogelijk kan behandeling worden gede-escaleerd bij tumoren met een gunstige prognose en juist geïntensiveerd bij ongunstige subtypen.

Het RAINBO-programma
Om deze vraag te beantwoorden is het internationale RAINBO-programma opgezet. Binnen dit consortium werken centra uit onder meer Nederland, Frankrijk, Groot-Brittannië, Noorwegen, België, Italië, Duitsland, Canada en de Verenigde Staten samen.

RAINBO bestaat uit vier gerandomiseerde fase-III-studies, elk gericht op een specifiek moleculair subtype:

• RAINBO BLUE – onderzoekt of adjuvante chemotherapie kan worden weggelaten bij POLEmut-tumoren
• RAINBO GREEN – vervangt chemotherapie door immunotherapie bij MMRd-tumoren
• RAINBO ORANGE – onderzoekt hormoontherapie als alternatief voor chemotherapie bij NSMP-tumoren
• RAINBO RED – onderzoekt intensivering van behandeling bij p53abn-tumoren

De RAINBO RED-studie
De RED-studie richt zich op patiënten met een p53abn-endometriumcarcinoom. Bij deze tumoren komen DNA-afwijkingen voor die lijken op die bij tumoren met homologe recombinatie-deficiëntie (HRD), zoals BRCA-gemuteerde tumoren. Van dergelijke tumoren is bekend dat zij gevoelig kunnen zijn voor PARP-remmers. Dat maakt het interessant om te onderzoeken of toevoeging van de PARP-remmer olaparib na de standaard adjuvante chemo-radiotherapie de overleving verder kan verbeteren. In totaal zullen 554 patiënten met een hoog-risico p53abn-endometriumcarcinoom worden geïncludeerd, waarvan ongeveer 80 in Nederland. Deelnemers worden gerandomiseerd tussen standaard adjuvante chemo-radiotherapie of dezelfde behandeling gevolgd door één jaar olaparib. De primaire uitkomstmaat is driejaars ziektevrije overleving. Daarnaast worden onder meer algehele overleving, toxiciteit, kwaliteit van leven en kosteneffectiviteit onderzocht. Ook wordt een biobank opgezet met tumorweefsel en bloedmonsters om mogelijke predictieve biomarkers voor PARP-remming te identificeren.

Nederlandse deelname
De Nederlandse deelname aan RAINBO RED wordt gecoördineerd door dr. Jasper Vleugels (Amsterdam UMC) en dr. Nanda Horeweg (LUMC) en wordt mogelijk gemaakt door financiering van KWF Kankerbestrijding. Internationaal wordt de studie geleid door onderzoekers van het Institut Gustave Roussy in Frankrijk. De studie is daar in 2025 gestart. Voor Nederland wordt momenteel de aanmelding voorbereid in het Clinical Trials Information System (CTIS), waarna inclusie van patiënten naar verwachting in de tweede helft van 2026 kan beginnen. De RAINBO GREEN- en BLUE-studies zijn in Nederland inmiddels al gestart.