PAM studie

Endometriumcarcinoom is de meest voorkomende gynaecologische kanker in de westerse wereld. In Nederland wordt jaarlijks bij circa 1.900 vrouwen endometriumcarcinoom gediagnosticeerd, waarvan  400 vrouwen jaarlijks overlijden.

Ongeveer 30% van de endometriumcarcinomen wordt gekenmerkt door veel mutaties. Deze mutaties zijn het gevolg van een deficiëntie in de mismatch repair eiwitten (dMMR) of mutaties in het proofreading domein van het DNA (POLE-EDM). Als gevolg van deze mutaties brengen deze tumoren kankerspecifieke eiwitten tot expressie. Deze kankerspecifieke eiwitten worden, net als alle eiwitten, afgebroken tot kleinere peptiden (neo-antigenen), welke vervolgens in de context van MHC-1 aan het immuunsysteem gepresenteerd worden. Bij herkenning van een neo-antigeen, als vreemd voor het lichaam, wordt het immuunsysteem geactiveerd. Bij tumoren is er dan helaas meteen een rem op de activatie door binding van de PD-1 receptor op de T-cellen met de PD-L1 receptor op de tumorcellen. Middels immuun checkpoint blokkade (ICB) wordt de binding van de PD-1 receptor aan de PD-L1 receptor voorkomen, waardoor de T-cellen van het immuunsysteem weer in staat zijn de tumor te herkennen en op te ruimen, zie fig. 1. Vanwege het tot expressie brengen van de kanker-specifieke eiwitten reageren juist tumoren met een dMMR en POLE mutatie goed op immuuntherapie.1,2

Recent is de klinische studie ‘Neo-adjuvant pembrolizumab in dMMR/POLE-EDM uterine cancer patients: a feasibility study’ (PAM) in het UMCG van start gegaan. In deze studie worden patiënten met een primair gediagnosticeerd endometriumcarcinoom graad 1-3 met een dMMR of een POLE-mutatie, voorafgaand aan de standaard hysterectomie, behandeld met ICB (pembrolizumab). Het doel van deze studie is om uit te zoeken of behandeling van endometriumcarcinoom met ICB veilig is, te combineren is met de standaard operatie, en effectief is, dus leidt tot afname van de tumor.

De behandeling in het kader van deze studie duurt ongeveer acht weken en vindt plaats voorafgaand aan de geplande hysterectomie. Vóór de hysterectomie ontvangen patiënten twee kuren pembrolizumab met een interval van drie weken. De toediening van pembrolizumab vindt op het dagcentrum plaats en duurt 30 minuten. Direct na toediening mogen patiënten weer naar huis.

Tot op heden zijn er zeven patiënten geïncludeerd in de studie, waarvan vijf de studie al volledig doorlopen hebben. Deelnemende patiënten zijn erg enthousiast over de studie en hebben weinig bijwerkingen ervaren. Bovendien laten de eerste pathologische, radiologische en immuno-histochemische analyses veelbelovende responsen zien, waarbij sprake is van een afname in grootte van de tumorlaesie op zowel MRI-scan als in hysterectomie preparaat, evenals een afname in tumorgradering. Ook is er in de tumor preparaten een duidelijke immunologische respons zichtbaar.

Middels deze studie willen we een nieuwe behandeling voor patiënten met endometriumcarcinoom verkennen. Neo-adjuvante behandeling met pembrolizumab kan een innovatieve nieuwe behandeling zijn voor jonge vrouwen in de fertiele levensfase indien we af zouden kunnen gaan zien van chirurgie. Anderzijds biedt neo-adjuvante pembrolizumab in combinatie met chirurgie wellicht de mogelijkheid tot een gelijke danwel betere overall overleving en/of betere kwaliteit van leven als we zouden kunnen afzien van adjuvante radio-(chemo)therapie.

Voor meer informatie over deze studie kan contact worden opgenomen met de hoofd-onderzoeker, Hans Nijman, of één van de arts-onderzoekers, Anneke Eerkens (a.l.eerkens@umcg.nl) of Koen Brummel (k.brummel@umcg.nl).

1Forde PM, Chaft JE, Smith KN, Anagnostou V, Cottrel TR et al. Neoadjuvant PD-1 Blockade in resectable lung cancer. N Engl J Med. 2018 May 24;378(21):1976-1986.
2Chalabi M, Fanchi L, van den Berg J, Beets GL, Lopez-Yurda M et al. Neoadjuvant ipilimumab plus nivolumab in early stage colon cancer. Presented at: 2018 ESMO; October 19-23; Munich, Germany. LBA37_PR.