OVHIPEC-2

Studie naar het effect van primaire debulking met of zonder verwarmde buikspoeling met chemotherapie (HIPEC) bij patiënten met stadium III eierstokkanker – OVHIPEC-2.

Samenvatting

Bij meer dan 75% van de patiënten met eierstokkanker is er bij diagnose sprake van uitzaaiingen op het buikvlies. De behandeling van eierstokkanker in dit stadium bestaat uit een operatie waarbij zoveel mogelijk zichtbare ziekte wordt verwijderd in combinatie met zes kuren chemotherapie. De operatie kan als eerste onderdeel van de behandeling worden gepland en wordt dan gevolgd door de chemotherapie (primaire debulking). Indien de ziekte te uitgebreid is om in eerste instantie goed te kunnen opereren kan er ook gestart worden met drie kuren chemotherapie. Bij goede reactie op de chemotherapie volgt er dan een zogenaamde intervaldebulking. Na de operatie volgen dan nog drie kuren chemotherapie. Ondanks multidisciplinaire behandeling, is de kans op terugkeer van de ziekte binnen twee jaar 80%, en is de 5-jaars overleving 30%. Nieuwe behandelstrategieën gericht op langere (ziektevrije) overleving zijn dus van groot belang.

De ziekte keert vaak terug op het buikvlies. Therapie gericht op de tumoren op het buikvlies zijn daarom een belangrijke insteek voor verbetering van de behandeling van deze ziekte. Een mogelijke toevoeging aan de standaard behandeling met kans op verlengen van de overleving is HIPEC, een techniek waarbij de buik aan het einde van de operatie wordt gespoeld met verwarmde chemotherapie. Recent hebben we in Nederland een studie uitgevoerd waarin patiënten die eerst behandeld werden met chemotherapie, werden gerandomiseerd tussen de standaard operatie (intervaldebulking) met of zonder HIPEC waarna nog 3 kuren chemotherapie gegeven werden. Deze studie toonde een overlevingswinst van 11.8 maanden (HR 0.67) voor de groep die met HIPEC werd behandeld. Er werd tevens een verlengde ziektevrije overleving gezien (3.5 maand, HR 0.66) voor patiënten behandeld met HIPEC. Bijwerkingen en complicaties van de operatie verschilden niet tussen beide behandelingen. De studie is uitgevoerd in een patiëntenpopulatie met uitgezaaide eierstokkanker naar de buik, die vanwege de uitgebreidheid van de ziekte niet direct een (primaire) operatie konden ondergaan, en eerst behandeld werden met chemotherapie.

Voor patiënten die wel een primaire debulking-operatie kunnen ondergaan met daarna 6 kuren chemotherapie, is het effect van HIPEC in combinatie met deze primaire debulking nog onbekend.

Hypothese

De hypothese luidt, dat behandeling met een primare debulkingoperatie en HIPEC leidt tot een verbetering in algehele overleving in vergelijking met primaire debulking zonder HIPEC, bij patienten met stadium III eierstokkanker die een primare debulkingsoperatie kunnen ondergaan.

Eindpunten

Het primaire doel van de studie is te onderzoeken of de toevoeging van HIPEC aan een primaire debulking-operatie zorgt voor een betere algehele overleving van de patiënt.
Daarnaast zullen we ook onderzoeken of het toevoegen van de HIPEC invloed heeft op de ziektevrije overleving, de bijwerkingen en complicaties, en de kwaliteit van leven.

Inclusie criteria

  1. Getekend informed consent
  2. Leeftijd 18 jaar of ouder
  3. Kandidaat voor een primaire debulking  vanwege stadium III/IV ovariumcarcinoom, bij wie een primaire complete debulking, of een primaire debulking met restziekte tot 2.5mm haalbaar wordt geacht, zoals besloten door het multidisciplinaire team.
  4. Patiënten met stadium IV ovariumcarcinoom mogen enkel worden geïncludeerd als:
    a) het stadium IV betreft op basis van resectable, non-hematologische, lokaal verspreide metastasen, zoals bijvoorbeel ingroei in de darm of umbilical laesies
    b) extra-abdominal lymfklieren tumornegatief zijn (mag bevestigd worden middels PET)
  5. De compleetheid van de chirurgie (restziekte ≤2.5 mm) is bepaald tijdens de operatieve ingreep, voordat peroperatieve randomisatie plaatsvindt. Pre-operatieve laparoscopie mag uitgevoerd worden om de operabiliteit in te schatten.
  6. Histologisch or cytologisch bewijs van stadium III/IV primair ovariumcarcinoom, tubacarcinoom of een extra-ovarieel carcinoom
  7. Als de diagnose is gebaseerd op cytologie alleen: serum CA-125/CEA ratio is >25
    a) als het serum CA-124 <25 is:
    – colonoscopie en gastroscopie zijn beide negatief voor aanwezigheid van tumor (<6 weken voor randomisatie)
    – normaal mammogram (<6 weken voor randomisatie)
  8. In geval van geen histologisch of cytologisch bewijs beschikbaar is voor de primaire debulking plaatsvindt, mogen patienten gerandomiseerd worden tijdens de operatieve ingreep op basis van histologisch bewezen FIGO stadium III/IV primair ovariumcarcinoom, tubacarcinoom of extra-ovarieel carcinoom, op basis van een tijdens de operatie verkregen vriescoupe
  9. Patiënt is voldoende fit voor uitgebreide chirurgie, ASA 1 of 2
  10. WHO performance score 0-2
  11. Adequate beenmergfunctie (Leukocyten >3.5 x 10 9/L; thrombocyten >100 x10 9/L)
  12. Adequate leverfuncties (ALAT, ASAT, en biliruine <2.5 x upper limit of normal)
  13. Adequate nierfunctie (creatinine klaring >60 ml/min)
  14. Baseline kwaliteit van leven vragenlijst is ingevuld voor randomisatie
  15. Kan patiënteninformatie en vragenlijsten behorende bij de studie begrijpen.

Exclusie criteria

  1. Voorgeschiedenis met voorgaande maligniteiten, binnen 5 jaar voorafgaand aan inclusie, uitgezonderd radicaal verwijderd basaalcel carcinomen of plaveiselcelcarcinomen van de huid, of carcinom in situ van de cervix.
  2. FIGO stadium IV ziekte, uitgezonderd resectable, non-hematologische, lokaal verspreide metastasen. FIGO stadium IV ziekte op basis van de volgende punten wordt geëxcludeerd:
    a) tumorpositief pleuravocht, bevestigd met cytologie.
    b) hematologische metastasen naar intra-abdominale organen, zoals leverparenchym metastasen of miltparenchym metastasen.
    c) extra-abdominale, hematologische of lymfogene metastases, bevestigd met PET-scan, histologie of cytologie
    I. Dit geldt ook in de aanwezigheid van vergrootte (groter dan 10 mm korte as) para-cardiale, of mediastinale lymfekliern op CT-scan
    II. Als de PET-scan negatief is, is inclusie toegestaan.
  3. Als een complete primaire debulking niet haalbaar is, vanwege verschillende mogelijke redenen, waaronder bijvoorbeeld:
    a) diffuse diep infiltratie in de basis van het mesenterium van de dunne darm, of;
    b) diffuse ccarcinomatosis van de dunne darm, waarvoor resectie dat leidt tot “short bowel syndrom” (resterende darm <1.5m) noodzakelijk is;
    c) diffuse betrokkenheid/diepe ingroei in maag of duodenum;
    d) diffuse betrokkenheid/diepe ingroei in de pancreaskop;
    e) betrokkenheid van de truncus coeliacus, leverarterieen of maagarterien;
    f) niet-resectabele, vergrootte (groter dan 10 mm korte as) lymfeklieren;
  4. Patiënten die eerdere behandeling hebben gehad voor dezelfde maligniteit.

Randomisatie

Patiënten met stadium III ziekte worden vooraf geïnformeerd over de studie, er wordt van iedere patiënt verwacht dat zij de studie-informatie leest en het bijbehorende toestemmingsformulier ondertekent. De diagnose wordt indien mogelijk bevestigd middels biopten of analyse op vocht. Patiënten worden vooraf op de poli geïnformeerd en onderzocht, er wordt een CT-scan gemaakt en er wordt bloed afgenomen. Tevens wordt er gevraagd om een kwaliteit-van-leven vragenlijst in te vullen voorafgaand aan de loting.

Patiënten worden vervolgens gerandomiseerd tussen de controle groep (primaire debulking) of de experimentele groep (primaire debulking met HIPEC). Alle patiënten in beide groepen worden met een debulking-operatie behandeld, waarbij er gestreefd wordt naar het verwijderen van alle ziekte. Na de operatie krijgen alle patiënten 6 kuren chemotherapie, met bijbehorende bloedafnames (deze zijn standaard). Voor- en na de kuren wordt er opnieuw gevraagd om een kwaliteit-van-leven vragenlijst in te vullen.

Flow-chart behandeling

OVHIPEC flowchart 20190617

Follow-up schema

Patiënten komen de eerste 2 jaar iedere 3 maanden op policontrole. Daarna komen patiënten iedere 6 maanden op policontrole tot in totaal vijf jaar zijn voltooid. In de follow-up zullen er nog 2 vragenlijsten voor kwaliteit-van-leven worden afgenomen, na 6 maanden en na 1 jaar. Tevens zal er bij iedere follow-up bloedafname plaatsvinden voor het bepalen van de tumormarkers. In de follow-up wordt er na de chemotherapie en na 6, 12 en 24 maanden een CT-scan gemaakt.

Aanvullende onderzoeken bij randomisatie of tijdens de studie

Gedurende de follow-up periode zullen er 3 extra CT-scans plaatsvinden. Er wordt tijdens de follow-up vaker bloed geprikt dan normaal. Dit zal ongeveer 14 keer zijn in 5 jaar. (bij iedere controle).
Er vinden geen extra puncties, biopten of operaties plaats.

Verwachte aantal patiënten

538

Accrual

1 januari 2020 – 1 januari 2025

Contactgegevens

Dr. W.J. van Driel, 020-512 9111

Vermelding in trialregister, bv

CCMO: https://www.toetsingonline.nl/to/ccmo_search.nsf/searchform?OpenForm
Nederlands Trialregister: www.trialregister.nl
Trialregister (Engels): http://www.clinicaltrials.gov
Trialregister: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03772028

Aanvullende informatie

Bij de opzet van de OVHIPEC-2 studie is patiëntenvereniging Olijf nauw betrokken. Vanuit stichting Olijf hebben meerdere patiënten die eerder een HIPEC behandeling hebben ondergaan input gegeven over deze studie. We hebben hen gevraagd schriftelijk aan te geven wat hun ervaring is met de behandeling, wat voor hen de belangrijkste voor- en nadelen zijn en of zij de behandeling en het onderzoek ondersteunen. Tevens hebben deze patiënten de patiënteninformatie voor deze studie doorgenomen en hebben zij de mogelijkheid gehad hierop te reageren. Deze feedback hebben wij meegenomen in de opzet van de studie.

Sponsor: KWF en traject Voorwaardelijke toeling (ZINL en ZonMW)

17 juni 2019