FUCHSia studie

FUlvestrant in gynaecologische tumoren die potentieel Hormoon Sensitief zijn : de FUCHSia studie.

Samenvatting

In deze studie willen we de doeltreffendheid van fulvestrant nagaan in oestrogeen receptor-positieve laaggradige gynaecologische kankers waarvoor er momenteel geen nuttige behandelingsopties beschikbaar zijn. Door de integratie van innovatieve beeldvormingstechnieken beogen we de identificatie van biomerkers voor het voorspellen van de respons en de doeltreffendheid van fulvestrant. Deze biomerkers hebben als doel om:

  1. De patiëntenpopulatie te definiëren die mogelijk baat heeft bij deze therapie
  2. Reeds kort na de start van de behandeling te kunnen aantonen of Fulvestrant al dan niet werkzaam is waardoor onnodige behandeling van patiënten vermeden kan worden.

In de FUCHSia studie worden patiënten met verschillende soorten laaggradige, ER-positieve gynaecologische tumoren behandeld met het anti-ER geneesmiddel fulvestrant. In stadium 1 van de studie worden 20 patiënten van elk tumortype behandeld met fulvestrant. Een interim analyse wordt uitgevoerd als 15 evalueerbare patiënten van een tumortype gedurende 24 weken behandeld werden. Als het responspercentage aan de vooropgestelde criteria voldoet worden daarna nog 30 patiënten per tumortype gerekruteerd in stadium 2.

Alle patiënten die deelnemen aan de FUCHSia studie ondergaan een 16-α-18-fluoro-17-β-oestradiol positron emissie tomografie (FES-PET). Deze techniek heeft als voordeel ten opzichte van de traditionele immunohistochemische kleuring van tumorweefsel, dat het een niet-invasieve techniek is, die alle afwijkingen in de patiënt kan karakteriseren en dus ook heterogeniteit in de ER expressie kan aantonen. Bovendien kan de FES-PET scan gebruikt worden als biomerker om de reactie op de behandeling met fulvestrant te voorspellen, aangezien de behandeling aanleiding geeft tot een afname van de ER expressie.

Bovendien zullen patiënten uit de FUCHSia studie gevraagd worden om een tumor biopt te doneren voor behandeling en bloedstalen voor, tijdens en na de behandeling. Deze biologische stalen zullen worden bewaard in een biobank voor toekomstig onderzoek om de aangepaste genomische wijzigingen op de behandeling met Fulvestrant karakteriseren.

Hypothese

Fulvestrant is een anti-ER geneesmiddel dat al is goedgekeurd voor de behandeling van ER-positieve uitgezaaide borstkanker in postmenopauzale vrouwen en is het meest efficiënte geneesmiddel voor de behandeling van lokaal gevorderde en uitgezaaide borstkanker. Door zijn uniek werkingsmechanisme als pure antagonist van de ER functie, wordt het geneesmiddel goed verdragen en is de toxiciteit laag. Aangezien ER ook wordt uitgedrukt in laaggradige gynaecologische kankers, wordt aangenomen dat fulvestrant een geschikte alternatieve behandelingsoptie kan zijn voor deze tumoren. Het is echter niet duidelijk welke patiënten baat hebben bij hormonale behandeling en daarom stellen wij voor om FES-PET beeldvorming toe te passen, welke een niet invasieve techniek is voor het meten van de ER expressie.

Eindpunten

– Primair : bepalen van de respons rate, gedefinieerd als partiële of complete respons, na behandeling met Fulvestrant en gedefinieerd volgens de RECIST v1.1 criteria, in elke tumorgroep.
– Secundair :

  • Bepalen van de progressievrije overleving (PFS) na 3 jaar behandeling met Fulvestrant in elke tumorgroep
  • Bepalen van het klinisch voordeel, gedefinieerd als stabiele ziekte, partiële of complete respons, na behandeling met Fulvestrant en gedefinieerd volgens de RECIST v1.1 criteria, in elke tumorgroep.
  • Bepalen van de duurtijd van de respons in elke tumorgroep
  • Bepalen van de veiligheid en verdraagzaamheid van Fulvestrant in elke tumorgroep
  • Bepalen van de levenskwaliteit en symptomen in elke tumorgroep

– Exploratief:

  • Evaluatie van de haalbaarheid van het gebruik van FES-PET imaging voor het detecteren van expressie van de oestrogeenreceptor (ER)
  • Evaluatie van de waarde van sequentiële FES-PET scans om de respons op Fulvestrant behandeling te voorspellen
  • Biobanking van core biopsies van de tumor en cf-DNA van patiënten uit deze studie. Deze stalen zullen gekarakteriseerd worden op genetisch niveau om adaptieve responsmechanismen tegen Fulvestrant behandeling te identificeren.

Inclusiecriteria

  • Schriftelijke geïnformeerde toestemming voor inclusie in de studie
  • Leeftijd > 18 jaar
  • Recidief of uitgezaaid laaggradig uterien sarcoom (endometriaal stromaal sarcoom, adenosarcoom zonder sarcomateuze overgroei en leiomyosarcoom), laaggradig endometriumcarcinoom, sex cord stromale tumoren (granulosa cel tumoren …) of laaggradig sereus ovariumcarcinoom
  • Meetbare ziekte volgens de RECIST v1.1 criteria op basis van CT scans
  • Oestrogeenreceptor positiviteit gebaseerd op immunohistochemie, meer dan 10% van de tumorcellen moet de oestrogeenreceptor uitdrukken, en archiefweefsel beschikbaar voor confirmatie van de oestrogeenreceptor positiviteit. Na de studie zal er een centrale analse van de oestrogeenreceptor positiviteit gebeuren op basis van de Allred score
  • Minimum 1 en maximum 2 voorgaande lijn hormonale therapie (tamoxifen, progestines of aromatase inhibitoren). Hormonale behandelingen van minder dan 3 maanden worden hierbij niet beschouwd als behandelingslijn.
  • ECOG performantiestatus 0-2
  • Adequate orgaanfunctie : bloedplaatjes > 100 x 10E9/L, totaal serum bilirubine < 1.5x ULN (patiënten met geconfirmeerd syndroom van Gilbert mogen geïncludeerd worden in de studie), alanine transaminasen of aspartaat transaminasen < 2.5x ULN indien er geen aantoonbare levermetastasen zijn of < 5x ULN in geval van de aanwezigheid van levermetastasen.
  • Postmenopauzale status gedefinieerd als : (i) leeftijd van 60 jaar of meer, of (ii) leeftijd van 45-59 jaar en voldoen aan de volgende criteria : amenorree gedurende tenminste 12 maanden en FSH waarden in postmenopauzaal bereik, of (iii) > 18 jaar met bilaterale oophorectomie.
  • Bereid zijn om een FES-PET scan te ondergaan. Uitzonderingen zullen gemaakt worden in geval van (i) patiënten die ver van één van de imaging centra wonen en voor wie de reis een te hoge belasting voor hun fysieke conditie zou zijn ; (ii) patiënten die tamoxifen kregen gedurende 8 weken voorafgaand aan dag 1 van de studie. Deze patiënten zullen geïncludeerd worden maar zullen geen FES-PET scan ondergaan.
  • Bereid zijn om een core tumor biopsie te doneren indien technisch haalbaar.

Exclusiecriteria

  • Een andere actieve tumor of diagnose van een andere primaire tumor in de laatste 5 jaar, behalve voor adequaat behandeld squameus of basaal cel carcinoom van de huid of in situ cervix carcinoom.
  • Patiënten die momenteel een oestrogeen vervangingstherapie krijgen en die niet willen stoppen.
  • Patiënten die deelnemen aan een andere studie of deelgenomen hebben aan een andere studie van een experimenteel product en die behandeld zijn met het studie-agens (of die een experimenteel hulpmiddel gebruikt hebben) binnen 4 weken voorafgaand aan dag 1 van de studie.
  • Patiënten die voorafgaande chemotherapie of een doelgerichte behandeling hebben gekregen binnen 4 weken voor dag 1 van de studie of die neveneffecten hebben die nog niet verminderd zijn tot ≤ graad 1 of baseline tengevolge van een agens dat voorheen werd toegediend.
  • Patiënten waarvan geen archiefweefsel beschikbaar is, behalve voor patiënten van wie een extra verse core biopsie kan bekomen worden voor controle van de oestrogeenreceptor positiviteit.

Randomisatie

Niet van toepassing

Flowchart behandeling

Tot 200 patiënten zullen gerecruteerd worden over de verschillende tumortypes, met een totaal van maximum 50 patiënten per tumor type, volgens de resultaten van de interim analyse. De interim analyse zal gebeuren wanneer 15 patiënten van eenzelfde tumor type het week 24 tijdspunt hebben bereikt (exploratieve cohorte), waarop de respons rate bepaald wordt per tumor type. Bij voldoende hoge responsen, worden de bevindingen geconfirmeerd in stadium 2 van de studie (confirmatie cohorte).

Follow-up schema

Screen visit (day -28 to day 0):

  • Informed consent
  • Demographics
  • Medication and medical history assessment
  • Physical examination
  • Height
  • Weight
  • Vital signs
  • ECOG status performance assessment
  • CT scan (chest-abdomen and pelvis), oral or i.v. contrast where possible combined with the 18F-FDG

PET:

  • 18F-FDG PET/CT scan (only if 18F-FES PET is performed on the patient)
  • Core biopsy procedure
  • Blood tests (Hematological and Chemical panels)
  • Blood sample for cf-DNA analysis
  • QoL assessment (EQ-5D and EORTC QLQ-C30)
  • Adverse events

Day -14 to day 1:

  • 18F-FES PET/CT or MRI scan, BEFORE Fulvestrant administration

Day 1:

  • Physical examination
  • Weight
  • Vital signs
  • ECOG status performance assessment
  • Fulvestrant administration
  • Adverse events

Week 2 ± 3 days:

  • Fulvestrant administration
  • Adverse events

Week 4 and monthly, thereafter ± 3 days:

  • Physical examination
  • Weight
  • Vital signs
  • ECOG performance status assessment
  • Fulvestrant administration
  • Adverse events

Week 4 only ± 3 days:

  • 18F-FES PET/CT or MRI scan
  • QoL assessment (EQ-5D and EORTC QLQ-C30)
  • Adverse events

Every 3 months ± 3 days:

  • Physical examination
  • Weight
  • Vital signs
  • ECOG performance status assessment
  • CT scan (chest-abdomen and pelvis)
  • Blood tests (Hematological and Chemical panels)
  • Blood sample for cf-DNA analysis
  • QoL assessment (EQ-5D and EORTC QLQ-C30)
  • Fulvestrant administration
  • Adverse events

Week 24 (Interim Analysis) ± 3 days:

  • Physical examination
  • Weight
  • Vital signs
  • ECOG performance status assessment
  • CT scan (chest-abdomen and pelvis), if possible combined with 18F-FDG PET/CT
  • 18F-FDG PET/CT (only if 18F-FES PET is performed on the patient)
  • Blood tests (Hematological and Chemical panels)
  • Blood sample for cf-DNA analysis
  • QoL assessment (EQ-5D and EORTC QLQ-C30)
  • Fulvestrant administration
  • Adverse events

Week 52 (1 year after the first Fulvestrant administration) ± 3 days:

  • Physical examination
  • Weight
  • Vital signs
  • ECOG performance status assessment
  • CT scan (chest-abdomen and pelvis)
  • Blood tests (Hematological and Chemical panels)
  • Blood sample for cf-DNA analysis
  • QoL assessment (EQ-5D and EORTC QLQ-C30)
  • Fulvestrant administration
  • Adverse events

Final visit (Withdrawal from treatment) ± 3 days:

  • Physical examination
  • Weight
  • Vital signs
  • ECOG performance status assessment
  • CT scan (chest-abdomen and pelvis)
  • Blood tests (Hematological and Chemical panels)
  • Blood sample for cf-DNA analysis
  • QoL assessment (EQ-5D and EORTC QLQ-C30)
  • Adverse events

First follow up visit (56 days after the last Fulvestrant administration) ± 3 days

  • Physical examination
  • Weight
  • Vital signs
  • ECOG performance status assessment
  • CT scan (chest-abdomen and pelvis)
  • Blood tests (Hematological and Chemical panels)
  • Blood sample for cf-DNA analysis
  • QoL assessment (EQ-5D and EORTC QLQ-C30)
  • Adverse events

Follow up visits (yearly after the last Fulvestrant administration) ± 10 days

  • Physical examination
  • Weight
  • Vital signs
  • ECOG performance status assessment
  • CT scan (chest-abdomen and pelvis)
  • Blood tests (Hematological and Chemical panels)
  • Blood sample for cf-DNA analysis
  • QoL assessment (EQ-5D and EORTC QLQ-C30)

Aanvullende onderzoeken bij randomisatie of tijdens de studie

FES-PET scan (kan in Nederland enkel starten wanneer bijkomende financiering wordt verkregen).

Verwachte aantal patiënten

200

Contactgegevens

prof Frédéric Amant (f.amant@nki.nl),
Deelnememde centra: NKI/AvL en AMC, bij verkrijgen van Nederlandse financiering kunnen extra centra geopend worden.
Sponsor: UZ Leuven

30-03-2020