Een multicentrum, open fase l/ll onderzoek naar de veiligheid en effecten van het ISA101 vaccin (therapeutisch Human Papillomavirus type 16 (HPV16) E6/E7 synthetische lang peptide vaccin, in verschillende doseringen) met of zonder interferon alfa op het eigen afweersysteem, wanneer gecombineerd met chemotherapie (carboplatine en paclitaxel) bij vrouwen met HPV16 positieve uitgebreide of terugkerende baarmoederhalskanker zonder uitzicht op genezing.

Verkorte titel

CervISA: ISA-HPV-01-12

Doel van het onderzoek
Het doel van de studie is het vaststellen van de veiligheid, de verdraagbaarheid en het bepalen van het HPV specifiek immuunrespons van verschillende doseringen van het ISA101 vaccin met of zonder pegylated IFNα als gecombineerde behandeling met carboplatine en paclitaxel.

Achtergrondinformatie

Studietype:
Interventieonderzoek

Studiedesign:
Open label, niet gerandomiseerd

Studiemedicatie:
ISA 101 (4 verschillende doseringen)

Studiebehandeling:
Patiënten die in aanmerking komen voor de studie worden geïncludeerd in 8 cohorten van 6 patiënten. De maximale behandelingsduur voor een patiënt is 6 rondes (1 ronde is 21 dagen) van carboplatine en paclitaxel (18 weken als er geen onderbrekingen zijn). Op dag 15 (± 3 dagen) van de tweede ronde zal het vaccinatieschema met ISA 10 met of zonder pegylated IFNα beginnen. Patiënten worden gevaccineerd met een vaste dosering ISA101 om de 3 weken voor in totaal 3 rondes.

Rationale:
De meerderheid van cervix carcinoom wordt veroorzaakt door een ongecontroleerde, aanhoudende infectie met het hoog risico humaan papillomavirus (HPV) . ISA101 is een nieuw therapeutisch, synthetisch, lang peptiden (SLP) vaccin gericht tegen HPV16, welke ontwikkeld wordt en heeft aangetoond effectief te zijn, met slechts geringe toxiciteit, bij patiënten met hoog gradige premaligne vulvaire laesies veroorzaakt door HPV. Voor de meeste kankersoorten in een vergevorderd stadium blijft chemotherapie de behandelingswijze naar keuze maar wordt ook beschouwd als een immunosuppressiva. Verzamelde bewijzen hebben aangegeven dat veel conventionele chemotherapie niet alleen minder immunosuppressief is dan gedacht maar in feite een gunstig effect kan hebben op de tumor micro-omgeving door te interfereren met onderdrukkende immuuncellen en door het stimuleren van de afgifte van immuunsysteem activerende moleculen door tumorcellen. Deze chemotherapie kan tumor-specifieke immuniteit versterken in synergie met kanker immunotherapie. Toevoeging van interferon alfa (IFNα) IIb aan de vaccinatie zou zelfs de immuunrespons verder verbeteren. Deze multicenter, open-label, niet-gerandomiseerde, fase I / II studie zal worden uitgevoerd om de veiligheid en verdraagbaarheid van het ISA101 vaccin te beoordelen, en de immuun modulerende effecten van ISA101 met of zonder IFNα in combinatie met carboplatine en paclitaxel.

Resultaten
Primair resultaat:

  • HPV specifiek immuunrespons

Secundair resultaat:

  • Evalueren van de klinische werkzaamheid door antitumor werkzaamheid volgens de RECIST 1.1 criteria

Andere resultaten:

  • Evalueren van de algemene reactie van het immuunsysteem zoals gemeten door exploratieve assays.

Inclusiecriteria

  1. Vrouwen ≥ 18 jaar oud.
  2. Histologisch bevestigde baarmoederhalskanker.
  3. Voortgeschreden (stadium lllb/lVa met para-aortale lymfkliermetastasen boven de vena renalis) of gemetastaseerde (stadium lVb) of gerecidiveerde baarmoederhalskanker die is bevestigd door middels van klinisch en/of radiologisch bewijs, zonder curatieve behandelopties.
  4. De tumor moet HPV6-positief zijn (kan in gearchiveerd tumorweefsel (≤ 10 jaar oud) worden bepaald; indien dit niet beschikbaar is moet vóór de behandeling een biopsie worden verricht).
  5. De patiënten moeten geschikt zijn voor de chemotherapie met carboplatine en paclitaxel.
  6. Performance-status (WHO-schaal/ECOG) 2
  7. Geschatte levensverwachting van tenminste 4 maanden (deze tijd is nodig om 3 vaccinatierondes uit te voeren en om de noodzakelijke bloedmonsters voor de beoordeling van de immuunrespons af te nemen.
  8. Schriftelijke geïnformeerde toestemming volgens de lokale richtlijnen.

Exclusiecriteria

  1. Voorafgaande behandeling met anti-HPV middelen.
  2. Chronisch gebruik van systemische steroïden.
  3. Er zijn minder dan 4 weken verstreken sinds de laatste behandeling met ander kankertherapie, minder dan 8 weken voor craniale radiotherapie, en minder dan 6 weken voor nitroso-ureumderivaten en mitomycine C.
  4. Toxiciteiten als gevolg van een eerdere kankerbehandeling.
  5. Recente behandeling met een ander onderzoeksgeneesmiddel.
  6. Ontoereikende beenmergfunctie.
  7. Ontoereikende leverfunctie.
  8. Klinische verdenking of radiologische aanwijzingen voor hersenmetastasen of leptomeningeale uitzaaiingen.
  9. Eerder of huidige maligniteiten op andere locaties.
  10. Actieve HIV-, chronische hepatitis B-, of hepatitis C-infectie.
  11. Patiënten in de vruchtbare leeftijd welke geen effectieve anticonceptie gebruiken.
  12. Zwangerschap of borstvoeding.
  13. Grote chirurgische ingreep binnen 28 dagen voor de onderzoeksbehandeling.
  14. Aanhoudende hypertensie die niet onder controle is.
  15. Klinisch relevante (d.w.z. actieve) cardiovasculaire aandoening.
  16. Geschiedenis van ernstig bronchiaal astma en/of ernstige allergie.
  17. Aanwijzingen voor een andere medische aandoening.

Algemene informatie
Aantal proefpersonen: 48
Startdatum studie: September 2013
Einddatum (geschat): Januari 2016
Deelnemende centra:

  • LUMC: Hoofdonderzoeker J.J.M. van der Hoeven
  • UMCG: Hoofdonderzoeker A. Reijnders
  • NKI/AVL: Hoofdonderzoeker G. Kenter
  • Radboud UMC: Hoofdonderzoeker N. Ottevanger

Contactpersoon: Dr. N. Ottevanger, tel. 024-3610353