Nieuws

De WOG geeft een aantal keren per jaar een nieuwsbrief uit. De redactie bestaat uit: Afra Zaal, Linda Nooij, Rie Klomp, Rafli van de Laar, Loes Kooreman, Lotte Boog en wordt redactioneel ondersteund door IKNL.

Nieuwsbrief 1_WOG


7 juli 2021

PORTEC-4a: geïndividualiseerd op basis van het moleculaire risicoprofiel in hoog-intermediair risico endometriumcarcinoom

Op basis van de huidige richtlijnen komen patiënten met hoog-intermediaire risico (HIR) endometriumcarcinoom in aanmerking voor adjuvante vaginale brachytherapie. Deze aanbeveling komt voort uit meerdere (inter)nationale gerandomiseerde trials, waaronder de PORTEC-1 en -2 studies.

Langetermijn-analyse van deze studies, gecombineerd met translationeel onderzoek naar nieuwe moleculaire factoren, heeft uitgewezen dat er binnen deze patiëntenpopulatie subgroepen zijn met een relatief goede prognose en een minder gunstige prognose. Tot recent werden risicogroepen bepaald op basis van klinische en pathologische factoren, zoals leeftijd, tumor stadium, histologische typering, gradering, diepte van myometriuminvasie en de aanwezigheid van lymfangio-invasieve groei (lymph-vascular space invasion, LVSI).

Recent heeft de analyse van The Cancer Genome Atlas (TCGA) vier moleculaire subgroepen binnen het endometriumcarcinoom gedefinieerd op basis van mutatiestatus en “copy number alterations” met verschillende prognoses:

  • De ultra-gemuteerde groep met DNA polymerase-epsilon (POLE) mutatie met een uitstekende prognose;
  • De hyper-gemuteerde groep gekenmerkt door microsatelliet instabiliteit (MSI, veroorzaakt door mismatch repair deficiëntie), met een intermediaire prognose;
  • de copy number-low groep zonder specifiek moleculair profiel (NSMP), met een intermediaire prognose;
  • en de copy number-high groep gekenmerkt door frequente TP53 mutaties met een ongunstige prognose.

Deze vier moleculaire TCGA groepen en andere moleculaire factoren, zoals L1-CAM en CTNNB1-exon 3 mutatie, zijn met de klinische en pathologische factoren gecombineerd tot een geïntegreerd-moleculaire risicoprofiel. Hiermee kunnen patiënten worden ingedeeld in drie groepen: gunstig (ca. 45-55%) intermediair (ca. 40-45%) en ongunstig (ca. 5-10%) (zie flowchart in visual abstract).

Aangezien een substantieel deel van de patiënten een zeer lage kans op recidief heeft, is het de vraag of elke patiënte met een HIR endometriumcarcinoom adjuvant behandeld moet worden. Zeker gezien het feit dat er geen significante verschillen in overall survival aangetoond zijn tussen patiënten met of zonder adjuvante behandeling. Bovendien is bij nog niet eerder bestraalde patiënten met een lokaal recidief bestraling een effectieve salvage mogelijkheid. Er is echter ook een kleine groep patiënten die vanwege risicofactoren zoals substantiële LVSI, L1-CAM over-expressie en p53-mutatie een hogere recidiefkans heeft. Voor hen biedt uitwendige bestraling van het bekken een betere lokale en regionale controle.

Op basis van deze rationale is de PORTEC-4a trial opgezet. In de experimentele arm van de trial krijgen patiënten adjuvante behandeling op basis van het geïntegreerde-moleculaire profiel. Patiënten met een gunstig profiel krijgen geen aanvullende behandeling, patiënten met een intermediair profiel krijgen de standaard vaginale brachytherapie en de kleine groep met een ongunstig profiel krijgt adjuvante uitwendige bestraling. De verwachting is, dat het individualiseren van de behandeling met het geïntegreerde-moleculaire risicoprofiel overbehandeling bij veel patiënten en onderhandeling bij een klein deel van de patiënten met HIR endometrium carcinoom kan voorkomen, met vergelijkbare vaginale controle en recidief-vrije overleving, betere kwaliteit van leven en lagere zorg-gerelateerde kosten.

De trial loopt goed door enthousiaste deelname door centra in geheel Nederland. Inmiddels zijn er 460 van de beoogde 500 patiënten geïncludeerd. De PORTEC-4a trial heeft in toenemende mate een internationaal karakter verkregen, met includerende centra in België, Duitsland, Frankrijk, Ierland, Oostenrijk, Tsjechië en Zwitserland. De verwachting is dat de laatste patiënte eind 2021 zal worden geïncludeerd. De eerste resultaten worden in 2024 verwacht. In de komende tijd zullen de laatste nationale pathologielaboratoria worden gevalideerd voor het bepalen van het geïntegreerde-moleculaire risicoprofiel. Dit om het bepalen van het profiel breed te implementeren zodat dit voor alle patiënten met endometriumcarcinoom regionaal beschikbaar zal zijn.