OVHIPEC 2

Een studie naar het effect van een primaire debulking operatie met of zonder spoeling van de buik met verwarmde chemotherapie (HIPEC) bij patienten met stadium III ovariumcarcinoom.

Samenvatting

Bij meer dan 75% van de patiënten met eierstokkanker is er bij diagnose sprake van uitzaaiingen op het buikvlies. De behandeling van eierstokkanker in dit stadium bestaat uit een operatie waarbij zoveel mogelijk zichtbare ziekte wordt verwijderd in combinatie met zes kuren chemotherapie. De operatie kan als eerste onderdeel van de behandeling worden gepland en wordt dan gevolgd door de chemotherapie (primaire debulking). Indien de ziekte te uitgebreid is om in eerste instantie goed te kunnen opereren kan er ook gestart worden met drie kuren chemotherapie. Bij goede reactie op de chemotherapie volgt er dan een zogenaamde intervaldebulking. Na de operatie volgen dan nog drie kuren chemotherapie. Ondanks multidisciplinaire behandeling, is de kans op terugkeer van de ziekte binnen twee jaar 80%, en is de 5-jaars overleving 30%. Nieuwe behandelstrategieën gericht op langere (ziektevrije) overleving zijn dus van groot belang.

De ziekte keert vaak terug op het buikvlies. Therapie gericht op de tumoren op het buikvlies zijn daarom een belangrijke insteek voor verbetering van de behandeling van deze ziekte. Een mogelijke toevoeging aan de standaard behandeling met kans op verlengen van de overleving is HIPEC, een techniek waarbij de buik aan het einde van de operatie wordt gespoeld met verwarmde chemotherapie. Recent hebben we in Nederland een studie uitgevoerd waarin patiënten die eerst behandeld werden met chemotherapie, werden gerandomiseerd tussen de standaard operatie (intervaldebulking) met of zonder HIPEC waarna nog 3 kuren chemotherapie gegeven werden. Deze studie toonde een overlevingswinst van 11.8 maanden (HR 0.67) voor de groep die met HIPEC werd behandeld. Er werd tevens een verlengde ziektevrije overleving gezien (3.5 maand, HR 0.66) voor patiënten behandeld met HIPEC. Bijwerkingen en complicaties van de operatie verschilden niet tussen beide behandelingen. De studie is uitgevoerd in een patiëntenpopulatie met uitgezaaide eierstokkanker naar de buik, die vanwege de uitgebreidheid van de ziekte niet direct een (primaire) operatie konden ondergaan, en eerst behandeld werden met chemotherapie.

Voor patiënten die wel een primaire debulking-operatie kunnen ondergaan met daarna 6 kuren chemotherapie, is het effect van HIPEC in combinatie met deze primaire debulking nog onbekend.

Hypothese

De hypothese luidt, dat behandeling met een primare debulkingoperatie en HIPEC leidt tot een verbetering in algehele overleving in vergelijking met primaire debulking zonder HIPEC, bij patienten met stadium III eierstokkanker die een primare debulkingsoperatie kunnen ondergaan.

Eindpunten

Het primaire doel van de studie is te onderzoeken of de toevoeging van HIPEC aan een primaire debulking-operatie zorgt voor een betere algehele overleving van de patiënt.
Daarnaast zullen we ook onderzoeken of het toevoegen van de HIPEC invloed heeft op de ziektevrije overleving, de bijwerkingen en complicaties, en de kwaliteit van leven.

Inclusiecriteria

Patiënten dienen te voldoen aan alle onderstaande inclusie criteria:

    1. getekend informed consent
    2. leeftijd ≥ 18 jaar
    3. histologisch bewezen FIGO stadium III primair epitheliaal ovarium-, tuba- of extra-ovarieel carcinoom, behandeld met primaire complete cytoreductie, of primaire cytoreductie met niet meer dan 2,5 mm restziekte.
      A. bij extra-abdominale vergrote lymfeklieren dient representatieve cytologie/histologie of FDG-PET-scan negatief te zijn;
      B. reseceerbaar, lokale darm betrokkenheid, iatrogene buikwandmetastasen of umbilicale laesies zijn toegestaan;
      C. indien er geen histologisch bewijs beschikbaar is vóór de operatie, kunnen patiënten tijdens de operatie worden gerandomiseerd op basis van histologisch bewijs op intraoperatief vriescoupemateriaal
    4. WHO 0-2, fit voor chirurgie
    5. adequate beenmergfunctie (hemoglobinegehalte >5,5 mmol/l; leukocyten >3 x 109/l; trombocyten >100 x 109 /l)
    6. adequate leverfunctie (ALAT, AST en bilirubine <2,5 keer de bovengrens van normaal) (in geval van de ziekte van Gilbert: ongeconjugeerd bilirubine <5 keer de bovengrens van normaal)
    7. adequate nierfunctie (creatinineklaring ≥ 60 ml/min of ml/min/1,73 m2 bij gebruik van MDRD, Cockcroft-Gault-formule of CKD-EPI)
    8. eerste kwaliteit van leven vragenlijst moet worden ingevuld vóór randomisatie
    9. de patiëntinformatie en vragenlijsten moeten worden begrepen.

Exclusiecriteria

Een patiënt die aan een van de volgende criteria voldoet, wordt uitgesloten van deelname aan dit onderzoek:

  1. voorgeschiedenis van eerdere maligniteit behandeld met chemotherapie
  2. voorgeschiedenis van eerdere maligniteit binnen 5 jaar voorafgaand aan inclusie, met uitzondering van carcinoma in situ, radicaal gereseceerd basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid of synchroon endometriumcarcinoom FIGO IA G1/2
  3. Indien primaire debulking niet mogelijk is, om één of meer van de volgende redenen:
    a. Betrokkenheid mesenterium dunne darm
    b. Betrokkenheid dunne darm waarvoor excessieve resectie nodig is (met risico op short bowel syndrome)
    c. Betrokkenheid maag/duodenum
    d. Betrokkenheid pancreas
    e. Betrokkenheid truncus coeliacus, a. hepatica of a. gastrica
    f. Niet-resectabele lymfeklieren (>10mm in korte as)
  4. in het geval van een bekende psychiatrische stoornis, stoornis in middelenmisbruik of een groot vermoeden van een psychische stoornis die de samenwerking of naleving van de vereisten van het onderzoek zou kunnen belemmeren
  5. indien er wordt gekozen voor een fertiliteit sparende operatie of bij het geven van borstvoeding
  6. in geval van een bekende voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (hiv- of hiv 1/2-antilichamen)
  7. in geval van bekende actieve hepatitis B (bijv. HBsAg-reactief) of hepatitis C (bijv. HCV-RNA [kwalitatief])
  8. indien patiënt een eerdere behandeling heeft ondergaan voor de huidige maligniteit.

Randomisatie

Patiënten met stadium III ziekte worden voor start behandeling geïnformeerd over de studie, er wordt van iedere patiënt verwacht dat zij de studie-informatie leest en het bijbehorende toestemmingsformulier ondertekent. De diagnose wordt indien mogelijk bevestigd middels biopten of analyse op vocht. Patiënten worden vooraf op de poli geïnformeerd en onderzocht, er wordt een CT-scan gemaakt en er wordt bloed afgenomen. Tevens wordt er gevraagd om een kwaliteit-van-leven vragenlijst in te vullen voorafgaand aan de loting.

Patiënten worden vervolgens gerandomiseerd tussen de controle groep (primaire debulking) of de experimentele groep (primaire debulking met HIPEC). Alle patiënten in beide groepen worden met een debulking-operatie behandeld, waarbij er gestreefd wordt naar het verwijderen van alle ziekte. Na de operatie krijgen alle patiënten 6 kuren chemotherapie, met bijbehorende bloedafnames (deze zijn standaard). Voor- en na de kuren wordt er opnieuw gevraagd om een kwaliteit-van-leven vragenlijst in te vullen.

Flowchart behandeling

Flow chart Hipec

Follow-up schema

Patiënten komen de eerste 2 jaar iedere 3 maanden op policontrole. Daarna komen patiënten iedere 6 maanden op policontrole tot in totaal vijf jaar zijn voltooid. In de follow-up zullen er nog 2 vragenlijsten voor kwaliteit-van-leven worden afgenomen, na 6 maanden en na 1 jaar. Tevens zal er bij iedere follow-up bloedafname plaatsvinden voor het bepalen van de tumormarkers. In de follow-up wordt er na de chemotherapie en na 6, 12 en 24 maanden een CT-scan gemaakt.

Aanvullende onderzoeken bij randomisatie of tijdens de studie

Gedurende de follow-up periode zullen er 3 extra CT-scans plaatsvinden. Er wordt tijdens de follow-up vaker bloed geprikt dan normaal. Dit zal ongeveer 14 keer zijn in 5 jaar (bij iedere controle).
Er vinden geen extra puncties, biopten of operaties plaats.

Verwachte aantal patiënten

538

Accrual

1 januari 2020 – 1 januari 2025

Contactgegevens

Dr. W.J. van Driel (hoofdonderzoeker) OVHIPEC@nki.nl

L. Aronson en R. van Stein (studiecoördinatie) OVHIPEC@nki.nl

Vermelding in trialregister, bv

CCMO: https://www.toetsingonline.nl/to/ccmo_search.nsf/searchform?OpenForm
Nederlands Trialregister: www.trialregister.nl
Trialregister (Engels): http://www.clinicaltrials.gov
Trialregister: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03772028

Aanvullende informatie

Bij de opzet van de OVHIPEC-2 studie is patiëntenvereniging Olijf nauw betrokken. Vanuit stichting Olijf hebben meerdere patiënten die eerder een HIPEC behandeling hebben ondergaan input gegeven over deze studie. We hebben hen gevraagd schriftelijk aan te geven wat hun ervaring is met de behandeling, wat voor hen de belangrijkste voor- en nadelen zijn en of zij de behandeling en het onderzoek ondersteunen. Tevens hebben deze patiënten de patiënteninformatie voor deze studie doorgenomen en hebben zij de mogelijkheid gehad hierop te reageren. Deze feedback hebben wij meegenomen in de opzet van de studie.

Sponsor: KWF en traject Voorwaardelijke toeling (ZINL en ZonMW)